Меню

Глюкокортикоиды препараты список препаратов для собак

Неблагоприятные реакции на препараты у собак и кошек

Определение неблагоприятных явлений на применение лекарственных средств

Неблагоприятная реакция на применение лекарственного средства (ADE) относится к любому вреду, вызванному терапевтическим или профилактическим (диагностическим) вмешательством. Они могут быть далее подразделены и включают в себя ошибочный выбор препарата и неблагоприятные реакции на препарат (ADR; см. последнюю страницу). Ошибочный выбор препарата представляет собой ADE, которая является результатом ошибки лица, обслуживающего больного, включая, в том числе, введение неверного препарата, дозы, интервал или путь введения не тому пациенту.

Adverse drug event (ADE) – Неблагоприятное явление на лекарственное средство

Adverse drug reaction (ADR) – Неблагоприятная реакция на препарат

В отличие от ошибочного выбора препарата неблагоприятные реакции на препарат (ADR) относятся к вредной или непредусмотренной реакции на препарат или иное лекарственное средство, которая происходит на дозировку, данную для достижения предполагаемого действия средства. Соответственно, термин ADR подразумевает реакцию, которая может причинить серьезный вред пациенту и, таким образом, отражает реакцию на свойства препарата.

ADR может отражать фармакодинамическую реакцию или фармакокинетический эффект.

ADR следует противопоставлять термину «побочный эффект», относящемуся к эффекту, который не причиняет вреда. В действительности побочный эффект может быть нежелательным или не имеющим последствий для здоровья пациента. Подобно неблагоприятным реакциям Типа А (см. ниже), побочные эффекты обычно прогнозируемы и зависят от дозы.

Неблагоприятные реакции на препарат могут быть далее классифицированы как тип А (Тип I) или тип В (Тип II).

Неблагоприятные реакции типа А («усиленные») или Типа I обычно являются результатом концентраций препарата в месте (обычно оцениваемые концентрациями препарата в плазме [КПП], которая превышает максимальную или падает ниже минимального терапевтического значения). Если врач знает препарат и пациента, реакции типа А в значительной степени прогнозируемы и, соответственно, их можно избежать. Обычно Тип А проявляется в виде увеличенной, но нормальной или ожидаемой фармакологической реакции на препарат. Подобно побочному эффекту, ADR может быть увеличенной первичной или желаемой реакцией (например, брадикардия у пациента, получающего пропланолол для замедления синусовой тахикардии), но также могут отражать нежелательную, вторичную реакцию в результате фармакологических действий препарата (например, бронхоспазмы, вызванные эффектами блокады пропранолола). Некоторые препараты также вызывают неблагоприятные явления, не связанные с их фармакологической реакцией. Эти реакции обычно отражают повреждение целевых клеток и в данной главе называются цитотоксичными неблагоприятными реакциями.Цитотоксичные неблагоприятные реакции, возможно, лучше всего иллюстрируются почечной токсичностью, вызванной аминогликозидами или некрозом печени, или метгемоглобинемией, вызванной ацетаминофеном. Часто именно метаболит препарата, а не сам препарат вызывает цитотоксичность. В таких случаях препараты, вызывающие метаболизм, в частности в печени (например, фенобарбитал, фенитоин), могут повышать риск токсичности, в то время как препараты, уменьшающие метаболизм, снижают риск токсичности (например, циметидин). Цитоксичные реакции на препараты можно лечить препаратами, которые удаляют радикальные метаболиты (т.е. N-ацетилцистеин, предшественник глютатиона).

В отличие от реакций типа А. реакции типа В («необычные») не зависят от дозы или концентрации. В результате эти реакции непредсказуемы, и в значительной степени их невозможно избежать. Они происходят лишь у небольшого числа пациентов, получающих препарат; в человеческой медицине они составляют лишь примерно 6 – 12% всех ADR.

В целом их частота, фактически их существование, часто не фиксируется, пока препарат не начинает широко применяться. Кроме того, так как причина их недостаточно понятна, лечение обычно ограничивается симптоматической терапией.

Примерами неблагоприятных реакций типа В является аллергия на препарат или «непереносимость». Многие случаи непереносимости в конечном итоге могут быть генетически или иным образом обоснованы (т.е. полиморфизм при переносе или белки, метаболизирующие препараты [токсичность ивермектина у колли]), но причину все еще предстоит определить, и, таким образом, реакция не может быть предсказана. Как и в типе А, реакции типа В происходят в ответ на исходное лекарственное вещество или его метаболит.

Принципы лекарственной токсичности

На вероятность неблагоприятной и, в частности, токсической реакции могут влиять различные факторы. Органы, наиболее восприимчивые к неблагоприятным реакциям типа А — это обычно органы, подверженные наибольшему воздействию или концентрации препарата. Таким образом, наиболее уязвимы для системных препаратов органы с наибольшим кровотоком и органы, способные концентрировать препараты, такие как печень и почки.

Высоко метаболически активные органы также могут проявлять токсичные эффекты по двум причинам:

  1. Такие органы зависят от присутствия энергии, и все, что ухудшает поступление энергии (включая кровоток), может привести к нарушению.
  2. В случае, когда метаболическая активность включает в себя метаболизм соединений, производство потенциально реактивных метаболитов может повысить вероятность цитотоксичности, если эти метаболиты будут взаимодействовать с клеточными структурами.

Органы, наиболее уязвимые к повреждению реакциями типа В — это обычно органы, содержащие ткани, действующие в качестве гаптенов для лекарственной аллергии (например, кожа, кровеобразующие блоки), или ткани, которые фильтруют и улавливают иммунные комплексы (например, клубочки и суставы). Органы, содержащие большое число тучных клеток, также могут проявлять иммунообусловленные реакции (т.е. «шоковые» органы, см. «Аллергические реакции»). Не все неблагоприятные реакции являются клинически значимыми. Иногда реакции не могут быть обнаружены, если их не искать активно. Например, клинические лабораторные исследования могут обнаружить вызванную лекарственными препаратами гепатотоксичность (например, увеличение активности аланиновой трансферазы сыворотки), которая не проявляет клинических симптомов. Многие препараты могут непосредственно вмешиваться или косвенно влиять на клинические лабораторные исследования, включая исследование эндокринной функции. При подозрении на неблагоприятную реакцию на препарат невозможно переоценить значение сообщения о ней (или подозрении на нее) (см. далее). Предрасположенность органа к лекарственной токсичности может изменяться в течение суток, например аминогликозиды и цисплатин (To 2000) проявляют повышение нефротоксичности у людей при введении вечером по сравнению с утром. В отношении аминогликозидов безопасность утром относилась отчасти за счет увеличения уровня гломерулярной фильтрации, которая происходит утром; повышение чувствительности к воспалению, вызванному интерлейкином-6, предполагалось в отношении цисплантина.

Два механизма, которыми лекарственные препараты могут вызывать смерть клеток, представляют собой апоптоз и некроз, каждый из которых обладает четкими морфологическими и биохимическими характеристиками.

Апоптоз представляет собой активный процесс, который характеризуется сжатием клетки, конденсацией ядра и цитоплазмы, хроматической фрагментацией и фагоцитозом.

В противоположность этому некроз представляет собой пассивный процесс, результатом которого является воспаление, связанное с набуханием клеток и органелл, разрывом мембраны плазмы и вытеканием клеточного содержимого во внеклеточную среду.

Так как апоптоз является активным процессом, необходимо поддержание достаточной внутриклеточной энергии; снижение АТФ может вызывать переход апоптического процесса в некротический. Не удивительно, что митохондрии играют роль в апоптозе. Некоторые токсические вещества могут оказывать свое действие, нарушая функцию митохондрий и таким образом, производство АТФ.

Факторы, повышающие риск ADE: фармакогенетическое многообразие

Увеличение генетического многообразия определяется в качестве причины индивидуальных различий реакции на токсины и препараты, которые приводят, соответственно, к областям токсикогенетики и фармакогенетике. Описываются две области: транспортные белки и ферменты, метаболизирующие лекарственные вещества.

Транспортные белки присутствуют во многих тканях, в которых они ответственны за внесение препаратов или, что более часто, вывод их из клеток. Важной транспортной системой является система P-гликопротеина, генный продукт MDR-1, наиболее известный передачей множественной резистентности раковым клеткам (и микробам). Однако эта транспортная система присутствует в нескольких тканях в организме, включая щеточные каемки почечных канальцев и желчные канальцы (ответственные за выведение препарата из организма), мозг (ответственный за недопущение препаратов в центральную нервную систему; недостатки в отборе колли делают их подверженными токсичности ЦНС вследствие воздействия лекарственных препаратов) и другие ткани с гематоэнцефалическим барьером и в воротах инфекции, в том числе во всей нижней части желудочно-кишечного тракта (сокращая пероральную биодоступность лекарственных препаратов). Два транспортных белка P-гликопротеин (P-gp) кодированы генным продуктом MDR1 (PGY1 ) и MDR3 (также называемым MDR2 или/и PGY3); только продукт гена MDR1 считается оказывающим значительное влияние на движение препарата. P-gp действует как эффлюксный насос, перемещая лекарственные средства из внутриклеточных во внеклеточные отделы. Белок переносит большое количество лекарственных средств, которые являются химически расходящимися; далее эти препараты связываются с определенным CYP 450, ответственным за метаболизм препаратов, которые были перенесены. Полиморфизм гена MDR1 и P-pg был отмечен у людей и связан с изменением распределения лекарственных веществ и, таким образом, подверженности неблагоприятным реакциям на препараты. Интересно, что полиморфизм также связан с увеличением риска определенных заболеваний (например, рефрактерные припадки, болезнь Паркинсона, воспалительные кишечные заболевания).

Полиморфизм, отражающий мутационное уничтожение MDR-1, который вызывает нефункциональный Pg-g, зафиксирован у колли и собак соответствующих рабочих пород. Частота уничтожения впечатляюще высока: в США в одном исследовании 35% колли были гомозиготными и 42% гетерозиготными для мутационного уничтожения. Аналогично высокая частота была обнаружена у собак во Франции: 20% колли и родственных пород были гомозиготными для нормального аллеля, 32% гетерозиготными для уничтожения (носитель) и 48% гомозиготными для мутантного аллеля (пострадавшие собаки). Воздействие мутации на безопасность препаратов в больных животных может быть значительным. Субстратная специфичность для P-pg оказывается схожей среди пород, предполагая, что данные человека могут быть использованы для прогнозирования, какие препараты могут вызывать неблагоприятные эффекты у этих пород. Подобно CYP, P-gp подвержен индукции или ингибированию различными лекарственными препаратами, многие из которых являются субстратами для транспортного белка.

N дегенерация у кошек, вызванная фторхинолонами, является другим примером токсичности в результате различий эффлюксных белков и различий в ретинальных белках у конкретных пород. У кошек отсутствует белок, ответственный за эффлюкс фторхинолонов. Аккумулированные препараты становятся фототоксичными после воздействия ультрафиолетового излучения, вызывая повреждение сетчатки. Из препаратов, одобренных к применению у кошек в США и Европе, наиболее токсичным является энрофлоксацин и марбофлоксацином/прадофлоксацином, за которыми следует орбифлоксацин. Заболевание почек может усугубить риск.

Человеческий полиморфизм в метаболических ферментах CYP был связан с терапевтической неудачей в результате слишком быстрого метаболизма препарата и токсических эффектов вследствие уменьшения метаболизма. Как у людей полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, был зафиксирован и у собак, но не так хорошо описан. Различия в реакциях на анестезию, признанные у гончих, идущих по зрению, отражает как различия в распределении лекарственного препарата (в безжировые, в отличие от жировых отделов), так и различия в метаболизме. Цитохромно-опосредованное выведение нескольких анестетиков меньше у борзых по сравнению с другими (не борзыми) собаками; зафиксированные препараты включают в себя тиопентал, тиамилал и метогекситал. Выведение пропотола у борзых в три раза меньше, чем у биглей. Концентрации кетаконазола в плазме в два раза выше, чем ожидалось у борзых в одном исследовании. Кроме того, распределение у борзых целекоксиба, защитного нестероидного противовоспалительного вещества циклооксигеназы-1, указывает на то, что породные отличия могут делать эту породу предрасположенной к неблагоприятным реакциям на препараты.

Полиморфизм в метаболизме целекоксиба был отнесен на счет CYP2D15, для которого были обнаружены три варианта у собак (Paulson et al., 1999). В исследовании 242 биглей, получающих целекоксиб, приблизительно 50% считались эффективными метаболизаторами и 50% плохими метаболизаторами, при этом биодоступность и максимальная концентрация препарата в плазме в последней группе были почти в два раза выше.

Было описано влияние породных различий в фармакокинетических и фармакокинетических рассмотрениях энантиомеров. Например, для многих NSAID S-изомер имеет гораздо большую аффинность для циклооксигеназы-2, но соотношение S-изомера различна у различных пород. Кроме того, породы различаются по своей способности взаимопревращать S-и R-изомеры. Например, хиральная инверсия была описана для кетопрофена у кошек.

Другие описанные полиморфизмы включают в себя тиопурин-метилтрансферазу (TPMT), один из нескольких ферментов, ответственных за метаболизм активного метаболита пропрепарата азатиоприна; полиморфизмы, являющиеся результатом недостатка у человека, были связаны с увеличением токсических эффектов препарата в костном мозге.

Также были продемонстрированы различия у собак: ризеншнауцеры имеют меньше ТРМТ, а аляскинские маламуты значительно больше ТРМТ по сравнению с другими породами собак.

Аллергические реакции на препараты (Тип В или II)

Клинические проявления аллергических реакций на препараты (Тип В (II) ADR) изменяются в зависимости от типа реакции и целевой системы организма. Обычно воздействие препарата должно иметь место независимо от типа реакции, или терапия должна была быть достаточно долгой (т.е. 10-14 дней) для развития аллергической реакции. Однако, существуют исключения, как показывает пример аллергических реакций на сульфаниламиды. Лекарственные препараты обычно имеют слишком малый молекулярный размер, чтобы быть достаточно антигенными. Соответственно, препараты, вызывающие аллергическую реакцию, обычно действуют как гаптены, совалентно соединяясь с тканью организма, которая затем становится антигенной. В результате аллергическая реакция может быть направлена против препарата или ткани.

Аллергические реакции Типа I (немедленные или анафилактические) опосредованы IgE и являются результатом выделения химических медиаторов (например, гистамин, серотонин, эйкозаноиды) из тучных клеток тканей или базофилов. Реакция происходит в течение нескольких минут после приема препарата независимо от дозы. Клинические проявления обычно включают в себя тошноту, рвоту, сердечную недостаточность, тахикардию, отек легких и нейрологические симптомы. Также могут иметь место уртикария и ангионевротический отек. Клинические симптомы могут зависеть от породы и «шокового» органа вида. Шоковый орган обычно представляет собой орган, в котором тучные клетки присутствуют в более значительных количествах. У собак шоковым органом обычно является печень и желудочно-кишечный тракт; у кошек — обычно легкие, при этом клиническим проявлением является сверхострый отек легких. Точный антиген, вызывающий анафилаксию, может быть неизвестен. Анафилаксия у собак с микрофиляриемией после приема микрофилярицидов хорошо зафиксирован, однако, специфический антиген, выделяемый действием препарата, неизвестен (Kitoh et al., 1994). При введении собакам с микрофиляремией и диметилкарбамазин, и ивермектин могут вызывать шок, который проявляется коллапсом периферических сосудов, одышкой, кровавым поносом и другими клиническими симптомами и лабораторными результатами, соответствующими анафилаксии.

Читайте также:  Отгоняет собак от девушки

Лечение анафилаксии, вызванной лекарственными препаратами, направлено на предотвращение физиологической реакции на выброс медиатора (т.е., эпинефрин и антигистаминные вещества) и предотвращение дальнейшего выброса гистаминов (например, эпинефрин и глюкокортикоиды, возможны антигистаминные средства). Также показана поддерживающая терапия. Лечение на профилактической основе помогает снизить проявления анафилаксии посредством уменьшения реакции тучных клеток.

Лекарственные препараты, связанные с аллергической реакцией Типа I у людей, включают в себя пенициллины, ингибиторы ангиотензинконвертирующих ферментов (в особенности в первые 3 недели терапии), нестероидные противовоспалительные средства (NSAID) и опиоиды. Однако последние препараты могут быть фактически более связаны с реакцией, подобной анафилактической, также называемой анафилактоидной. Эта реакция очень схожа с анафилаксией, но не медиирована IgE (т.е. не является аллергической или иммуноопосредованной); скорее, выбранные препараты вызывают непосредственную дегрануляцию тучных клеток. Обычно эти препараты являются катионоактивными (базовыми) и включают в себя опиоиды (в частности, морфин), полимиксин, рентгенконтрастные вещества, тиацетарсамид и амфотерицин В. Гиперосмолярные растворы, такие как маннитол, также могут вызывать непосредственную дегрануляцию тучных клеток. Анафилактоидные реакции обычно связаны с дозировкой, и введение небольшой контрольной дозы может помочь выявить вероятность их наступления. Также показаны уменьшение скорости введения и описанные ранее профилактические меры.

Реакции Типа II (цитотоксические) имеют место, когда связанные с антителами клетки крови становятся лизированными и выводятся из кровообращения. Лизис происходит вследствие непосредственного связывания IgG или IgM. Комплемент может быть активирован или нет. Мишенью могут быть стволовые клетки костного мозга или зрелые циркулирующие клетки. Воздействие на красные кровяные тельца, лейкоциты и тромбоциты приводит, соответственно, к гемолитической анемии, агранулоцитозу и лейкопении, тромбоцитопении или их сочетанию. Реакции на лекарственные препараты Типа III (заболевание иммунного комплекса или сывороточная болезнь) вызваны комплексом антиген-антитело с участием IgG или IgM и активацией комплемента. Циркулирующие комплексы антиген-антитело могут фильтроваться сосудистой сетью и оседать в сосудистой сети некоторых органов, в том числе почках, центральной нервной системе (ЦНС) или периферических сосудах. Клинические симптомы обычно связаны с основным затронутым органом, но также включают в себя лихорадку и лимфаденопатию. Локальная анафилаксия является изменением реакции типа III и проявляется отеком и болью в месте введения препарата. Среди реакций на лекарственные препараты в ветеринарии, вероятно, наиболее признанной причиной иммуноопосредованных реакций на препараты типа III является усиливающие действие сульфаниламиды.

Реакции на лекарственные препараты Типа IV (аллергическая реакция замедленного типа, клеточно-опосредованная) отражают клеточную реакцию в месте антигена. Лимфоциты и макрофаги инфильтрируют место и вызывают выброс медиатора, который консервирует воспалительную реакцию.

Пример неблагоприятной реакции на лекарственные препараты

СУЛЬФАНИЛАМИДЫ: Тип I. Сульфаниламиды действуют в качестве субстрата и таким образом ингибируют тиреоидную пероксидазу, которая препятствует йодированию гормонов. Синтез тироидных гормонов может быть подавлен при высоких дозах (48 – 60 мг/кг/сутки в течение 6 недель). Антибактериальные средства являются не единственными сульфаниламидами для подавления щитовидной железы; зонисамид в дозировке 12 мг/кг/сутки вызывал подавление у собак.

Тип II. Лекарственные аллергии относятся к неблагоприятным реакциям, связанным с гиперчувствительностью. «Потенцирующее средство» также может быть ответственным за некоторые реакции: триметоприм может быть связан с кожной сыпью или гепатопатией. Гиперчувствительность вызывает реакции во многих тканях организма у многих видов (см. ниже), хотя артропатия чаще встречается у собак крупных пород (в первую очередь доберманов). Сухой кератоконъюнктивит (СКК) является более распространенным побочным эффектом усиленных сульфаниламидов у собак, но может отражать непосредственную цитотоксичность, а не аллергическую реакцию. Частота возникновения более высока, встречается у 15% собак, но может наступить через несколько месяцев или лет после начала терапии. Недостаток n-ацетилирования, имеющий место при метаболизме лекарственных препаратов у собак, может в целом делать собак предрасположенными к сульфаниламидной токсичности. Еще предстоит выяснить, является ли это следствием аккумулирования исходного препарата или производства потенциально токсического альтернативного метаболита. Окисление сульфаниламидов у собак создает гидроксиламин, цитотоксический метаболит, который также может быть причиной токсичности. Потенциальная роль ариламина в качестве причины сульфаниламидной токсичности поддерживается отсутствием токсичности вследствие других сульфаниламидных препаратов, применяемых для собак (например, дераксоциб, фуросемид, зонисамид и ацетазоламид), которые при отсутствии первичного ариламина не превращаются в гидроксиламин. Механизмы гиперчувствительности могут отражать гаптенизацию препарата (или его метаболита) и последующую реакцию Т-клеток, хотя другие механизмы (например, гуморальный ответ или цитотоксичность) могут быть причиной (Trepanier 2004).

Источник



Глюкокортикоиды препараты список препаратов для собак

Смоленская государственная медицинская академия
Кафедра клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии

ГЛЮКОКОРТИКОИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ПРЕДИСЛОВИЕ

Глюкокортикоидные препараты обладают разносторонним действием на организм, многие элементы которого до конца не выяснены. Высокая биологическая активность глюкокортикоидов позволяет использовать их в наиболее тяжелых клинических ситуациях. Нередко они включаются в комплекс экстренных мер помощи при неотложных состояниях. Тем не менее, многие аспекты применения глюкокортикоидов остаются спорными.

За последние годы проведено большое количество контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности глюкокортикоидов при различных видах патологии. В настоящем руководстве обобщены результаты целого ряда таких работ, которые во многом способствовали уточнению терапевтической роли глюкокортикоидов при некоторых заболеваниях.

В руководстве с современных позиций рассматриваются общие принципы применения глюкокортикоидных препаратов, а также особенности их назначения при различных заболеваниях: ревматических, инфекционных, бронхиальной астме и других. Особое внимание уделено методам предупреждения нежелательных реакций, в частности, профилактике вторичной надпочечниковой недостаточности.

Специальный раздел посвящен широко распространенному в настоящее время местному применению глюкокортикоидов, который включает их ингаляционное, внутри- и околосуставное введение, использование в дерматологии, офтальмологии. Все включенные препараты зарегистрированы и разрешены для применения в России.

Руководство предназначено для врачей различных специальностей, фармакологов и студентов медицинских вузов.

Во втором издании в более конкретной форме представлена информация о применении глюкокортикоидов при инфекциях, детализирован механизм терапевтического действия дексаметазона при эндокардите, включены новые сведения по внутрисуставному введению глюкокортикоидов.

Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов

ВВЕДЕНИЕ

Глюкокортикоиды являются стероидными гормонами, которые вырабатываются в коре надпочечников. Данный термин относится также к полусинтетическим препаратам, таким как преднизолон, дексаметазон и другие, которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного глюкокортикоида.

В коре надпочечников синтезируются два глюкокортикоида: кортизон и гидрокортизон (кортизол). Кортизон — биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон. Оба природных глюкокортикоида обладают минералокортикоидной активностью, но более слабой, чем истинные минералокортикоиды.

Рисунок 1. Регуляция функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Контроль за продукцией глюкокортикоидов осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Ключевым органом в регуляции синтеза глюкокортикоидов является гипоталамус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс (рис. 1). При низком уровне глюкокортикоидов крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение и другие) гипоталамус вырабатывает кортикотропин-рилизинг-фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокортикотропный гормон (АКТГ) из гипофиза. Под действием АКТГ в надпочечниках синтезируются глюкокортикоиды и минералокортикоиды. При избытке глюкокортикоидов в крови гипоталамус прекращает продуцировать кортикотропин-рилизинг-фактор. Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система функционирует по механизму отрицательной обратной связи.

У взрослого человека в обычных условиях в сутки вырабатывается 10-30 мг гидрокортизона, но при стрессе продукция его может возрастать до 250 мг. У детей суточная выработка гидрокортизона составляет около 12 мг/м 2 поверхности тела.

Выход глюкокортикоидов из надпочечников в кровь в течение суток происходит не равномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму. Особенностью циркадного ритма глюкокортикоидов является то, что максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 часов) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы.

ФАРМАКОДИНАМИКА

Механизм действия

После прохождения через мембрану клетки глюкокортикоиды в цитоплазме связываются со специфическим стероидным рецептором. Активированный комплекс «глюкокортикоид-рецептор» проникает в ядро клетки, соединяется с ДНК и стимулирует образование информационной РНК. В результате трансляции РНК на рибосомах синтезируются различные регуляторные белки. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует фермент фосфолипазу-А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.

Таким образом, для проявления полного эффекта глюкокортикоидов необходимо несколько часов. Максимум фармакологической активности глюкокортикоидов приходится на тот период времени, когда их пиковые концентрации в крови уже позади. Следует, однако, учитывать, что до конца механизм действия глюкокортикоидов не раскрыт.

Основные эффекты

Водно-электролитный обмен

Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералокортикоидные эффекты в большей степени присущи природным глюкокортикоидам (кортизону и гидрокортизону), в меньшей – полусинтетическим (преднизону, преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов – триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона – минералокортикоидная активность отсутствует.

Углеводный обмен

Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета. Таким образом, глюкокортикоиды являются контринсулярными гормонами.

Белковый обмен

Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран. Как следствие распада белкового матрикса костей и гипокальциемии развивается остеопороз.

Жировой обмен

Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса – липогенез.

Обмен кальция

Глюкокортикоиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия и гиперкальциурия.

Сердечно-сосудистая система

Глюкокортикоиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина-II. Они уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда. Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералокортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

Противовоспалительное действие

Глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления, независимо от вызвавшей его причины. В их противовоспалительном действии играют роль многие факторы. Одним из ведущих является ингибирование фосфолипазы-А2 и связанное с этим нарушение образования простагландинов и лейкотриенов. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, мембраны лизосом, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят миграцию нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления и их фагоцитарную активность, угнетают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена.

Иммуномодулирующее и противоаллергическое действие

Глюкокортикоиды угнетают пролиферацию лимфоидной ткани и клеточный иммунитет, что лежит в основе их применения при пересадке органов и тканей. Глюкокортикоиды тормозят образование и нарушают кинетику Т-лимфоцитов (в большей степени Т-хелперов, чем Т-супрессоров), снижают их цитотоксическую активность. В-лимфоциты более устойчивы к действию глюкокортикоидов, но введение высоких доз метилпреднизолона ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов, что связано с первоначальным усилением их катаболизма и последующим торможением синтеза. В то же время, у больных с иммунодефицитом Глюкокортикоиды снижают супрессорную активность лимфоцитов, восстанавливая тем самым уровень иммуноглобулинов. Глюкокортикоиды препятствуют взаимодействию иммуноглобулинов с тучными клетками, макрофагами, ингибируя высвобождение из них биологически активных веществ.

В последние годы выявлена способность глюкокортикоидов влиять на систему цитокинов, синтез которых моноцитами и макрофагами имеет важное значение для иммунорегуляции и развития воспаления. Глюкокортикоиды подавляют выработку так называемых «провоспалительных» цитокинов (интерлейкины 1, 6 и 8, фактор некроза опухолей), которые участвуют в механизмах иммунного ответа, влияя, в частности, на Т-клеточное распознавание антигенов. Этим цитокинам отводят большую роль в патогенезе ревматических заболеваний, бактериального менингита.

Кровь

Глюкокортикоиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов и тромбоцитов.

При интерпретации анализа крови следует учитывать, что после приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечается снижение уровня лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза и, возможно, небольшим сдвигом формулы влево. Число нейтрофилов в среднем повышается на 4000/мм 3 (1700-7500/мм 3 ). Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 часов, восстановление исходного состояния — через 24 часа. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 недель.

Эндокринная система

Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном применении глюкокортикоидов и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием.

Читайте также:  Анализ крови при гепатите собак

Кроме того, глюкокортикоиды вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютеинизирующего гормона гипофиза. Уменьшение уровня половых гормонов рассматривается как один из факторов развития глюкокортикоидного остеопороза.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание

При приеме внутрь глюкокортикоиды всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень.

Инъекционные формы глюкокортикоидов выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1-2 часа. Среди водорастворимых существуют и такие эфиры, которые представляют собой пролекарства, например, метилпреднизолона сулептанат. После внутривенного введения он быстро гидролизуется с высвобождением активного метилпреднизолона.

В то же время, ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки и т. д. При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 часов, максимумом — через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Нельзя вводить их внутривенно.

Распределение, метаболизм, экскреция

В плазме глюкокортикоиды связаны с белками — транскортином и альбумином. Причем, если природные глюкокортикоиды связываются с белком на 90%, то полусинтетические глюкокортикоиды – на 40-60%. Этим обусловлена более высокая концентрация в тканях полусинтетических глюкокортикоидов и их более высокая активность.

Глюкокортикоиды метаболизируются микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов). Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты — гидрокортизон и преднизолон, соответственно. Фторированные глюкокортикоиды (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения.

Экскреция метаболитов осуществляется почками. При почечной недостаточности коррекция дозы не производится.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ РЕАКЦИИ

Глюкокортикоиды сравнивают с обоюдоострым мечом [1]. С одной стороны, они являются препаратами, обладающими мощной терапевтической активностью, которые позволяют быстро добиться положительной динамики состояния пациента, например, уменьшения болей при выраженном суставном синдроме, а с другой, — многочисленные нежелательные реакции являются причиной обращения к глюкокортикоидам тогда, когда исчерпаны возможности терапии другими лекарственными средствами.

При системной терапии глюкокортикоидов в фармакологических дозах нежелательные реакции могут включать изменения со стороны многих органов и систем (табл. 1). Риск их появления, как правило, повышается с увеличением доз и длительности применения глюкокортикоидов. В зависимости от частоты, условий возникновения и, следовательно, клинической значимости, нежелательные реакции, обусловленные системным применением глюкокортикоидов, подразделяются на несколько групп (табл. 2).

Современные методы применения глюкокортикоидов (альтернирующая терапия, пульс-терапия), их ингаляционное и внутрисуставное введение позволяют не только уменьшить частоту развития нежелательных реакций, но и повысить эффективность терапии. Однако при любой схеме терапии необходимо проводить контроль за нежелательными реакциями.

Методы контроля нежелательных реакций

  1. Наблюдение за динамикой массы тела.
  2. Контроль артериального давления.
  3. Исследование сахара крови и мочи.
  4. Контроль электролитного состава плазмы. Для профилактики гипокалиемии, риск которой возрастает при сопутствующем применении диуретиков, назначают препараты калия.
  5. Контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта. У больных с диспептическими явлениями для предупреждения язвообразования назначают антациды, однако их протективное действие твердо не доказано.
  6. Контроль за состоянием костно-мышечной системы. Длительный прием глюкокортикоидов в дозе >7,5 мг/день по преднизолону ведет к развитию остеопороза длинных трубчатых костей.

Наиболее выраженные изменения отмечаются в первые 6 месяцев, причем назначение препаратов через день (альтернирующая схема) не ослабляет костных поражений. Для профилактики и лечения рекомендуются препараты кальция, витамин Д, тиазидовые диуретики с одновременным ограничением потребления натрия, бифосфонаты, половые гормоны [2].

Особую настороженность следует проявлять в отношении наиболее опасного осложнения — асептического некроза костей. Необходимо предупреждать больных о возможности его развития. При появлении любых «новых» болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости.

  • Офтальмологическое обследование. Измерение внутриглазного давления и исследование с помощью щелевой лампы для выявления катаракты.
  • Контроль за развитием инфекционных осложнений.
  • Инфекционные осложнения терапии глюкокортикоидами

    Инфекционным осложнениям (бактериальным, вирусным, грибковым, паразитарным) особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета. При их развитии, помимо проведения специфической терапии, необходимо попытаться снизить дозы глюкокортикоидов или перевести больного на альтернирующую терапию.

    Бактериальные инфекции возникают наиболее часто. Проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафилококки и грам(-) бактерии кишечной группы. Это надо иметь в виду при выборе эмпирической антибактериальной терапии.

    Туберкулез. Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии глюкокортикоидами они должны с профилактической целью получать изониазид.

    Вирусные инфекции. Применение глюкокортикоидов повышает риск диссеминации вирусных инфекций, отмечены случаи смерти от ветряной оспы и других герпетических инфекций. Поэтому при контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не болевший ими, в течение 48 часов должен получить специфический иммуноглобулин. При развитии этих инфекций следует провести лечение ацикловиром внутривенно в течение 7 дней.

    Если курс терапии глюкокортикоидов превышает 2 недели, то у таких больных не рекомендуется применять живые вирусные вакцины.

    Таблица 1. Нежелательные реакции при использовании глюкокортикоидов

    Костно-мышечная система:
    — миопатия
    — остеопороз
    — патологические переломы
    — компрессионные переломы позвонков
    — асептический некроз головки бедренной кости
    Желудочно-кишечный тракт:
    — стероидные язвы желудка и кишечника
    — кровотечения, перфорации
    — ээофагит
    — диспепсия
    — панкреатит
    Кожа:
    — кровоизлеяния
    — угри
    — стрии
    — истончение кожи
    — атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении
    (наиболее опасно введение в дельтовидную мышцу)
    Эндокринная система:
    — задержка полового созревания
    — угнетение ГГНС *
    — замедление роста у детей
    — нарушение менструального цикла
    (вторичная аменорея)
    — стероидный диабет, манифестация латентного диабета
    Регенерация:
    — нарушение заживления ран
    Сердечно-сосудистая система:
    — гипертензия
    Центральная нервная система:
    — неустойчивое настроение
    — психоз
    — синдром псевдо опухоли мозга
    Водно-электролитный обмен:
    — задержка натрия и воды
    — гипокалиемия
    — отеки
    — гиперосмолярная кома
    Глаза:
    — глаукома
    — задняя субкапсулярная катаракта
    — экзофтальм
    Иммунитет:
    — «смазывание» клинической картины инфекций
    — активизация туберкулеза и иных инфекций
    Метаболические:
    — гипергликемия
    — гиперлипидемия
    — повышение аппетита
    — кушингоидный синдром
    — отрицательный азотистый баланс

    * ГГНС — гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая систма

    Таблица 2. Время и условия возникновения нежелательных реакций при использовании глюкокортикоидов (По Boumpas D.T. и соавт., 1993) [3]

    В начале лечения
    (как правило, невозможно избежать)
  • Нарушения сна
  • Эмоциональная лабильность
  • Повышение аппетита
  • Повышение массы тела
  • У больных, относящихся к группам риска, и при сопутствующем применении других препаратов
  • Гипертензия
  • Гипергликемия
    (вплоть до развития диабета)
  • Ульцерогенный эффект
  • Угревая сыпь
  • При поддерживающей или интенсивной терапии
    (риск снижается при использовании минимальных доз и щадящих режимов)
  • Кушингодный синдром
  • Угнетение ГГНС *
  • Инфекционные осложнения
  • Остеонекроз
  • Миопатия
  • Нарушение заживления ран
  • Поздние реакции
    (возможно, дозозависимые)
  • Остеопороз
  • Атрофия кожи катаракта
  • Атеросклероз
  • Задержка роста
  • Жировое перерождение печени
  • Редкие и непредсказуемые осложнения
  • Психоз
  • Синдром псевдоопухоли мозга
  • Глаукома
  • Эпидуральный липоматоз
  • Панкреатит
  • * ГГНС – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

    ВТОРИЧНАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

    К наиболее тяжелым осложнениям терапии глюкокортикоидов, потенциально опасным для жизни, относится вторичная надпочечниковая недостаточность, которая является следствием угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы при длительном применении глюкокортикоидов, особенно при несоблюдении принципов длительного их назначения.

    Факторы риска угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

    Доза. При приеме глюкокортикоидов в физиологических дозах (у взрослого 2,5-5 мг/сутки преднизолона или 10-30 мг/сутки гидрокортизона) угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не происходит. Если используются более высокие дозы, то уже через 1-2 недели отмечается функциональное угнетение коры надпочечников, а в дальнейшем развивается ее атрофия. Причем, полное восстановление функции коры надпочечников при курсе глюкокортикоидов 2-3 недели происходит только через 6-12 месяцев.

    Длительность курса. При курсе глюкокортикоидов до 10 дней (в дозе не более 40 мг преднизолона в сутки) нет опасности значительного угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, при приеме глюкокортикоидов в течение нескольких недель может возникнуть атрофия коры надпочечников.

    Время приема. Необходимо учитывать циркадный ритм выработки глюкокортикоидов, поэтому опаснее давать 5 мг преднизолона вечером, чем 20 мг утром.

    Вид препарата. В наибольшей степени угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы отмечается при приеме фторированных глюкокортикоидов – триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона, обладающих наиболее продолжительным действием.

    Клиника синдрома «отмены» глюкокортикоидов

    Тяжесть синдрома «отмены» зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях у больных после отмены глюкокортикоидов появляются слабость, недомогание, быстрая утомляемость, потеря аппетита, мышечные боли, обострение основного заболевания, повышение температуры. В тяжелых случаях, особенно при больших стрессах, может развиться классический аддисонический криз, сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами. Без введения глюкокортикоидов больные быстро погибают от острой сердечно-сосудистой недостаточности.

    Меры профилактики вторичной надпочечниковой недостаточности

    1. За исключением неотложных состояний и специальных показаний применять глюкокортикоиды в соответствии с циркадным ритмом.
    2. Максимально широко использовать альтернирующую терапию.
    3. При курсе лечения более 10 дней отмену глюкокортикоидов производить с постепенным снижением их дозы. Режим отмены зависит от длительности приема глюкокортикоидов. При курсе от нескольких недель до нескольких месяцев допустимо снижение дозы на 2,5-5 мг преднизолона (или эквивалентное количество другого препарата) каждые 3-5 дней. При более продолжительном применении необходимо понижать дозу более медленно – на 2,5 мг каждые 1-3 недели. Особую осторожность следует соблюдать при снижении суточной дозы менее 10 мг (преднизолона).
    4. После отмены глюкокортикоидов, которые применялись на протяжении 2 недель и более, в течение 1,5-2 лет контролировать состояние больного при стрессовых ситуациях. При необходимости проводить защитную терапию глюкокортикоидами.

    МОДИФИКАЦИЯ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

    Лекарственные факторы

    Повышение активности глюкокортикоидов отмечается при сопутствующем назначении эритромицина (замедляет метаболизм глюкокортикоидов в печени), салицилатов (увеличение не связанной с белками фракции глюкокортикоидов), эстрогенов.

    Ослабление эффекта глюкокортикоидов наблюдается при параллельном приеме индукторов микросомальных ферментов печени – фенобарбитала, дифенина, рифампицина и других. Наряду с модификацией действия глюкокортикоидов под влиянием других лекарственных средств следует помнить, что глюкокортикоиды сами могут изменять активность ряда лекарств:

    • ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и антигипертензивных лекарственных средств;
    • усиливают действие теофиллина, симпатомиметиков, иммуносупрессантов, нестероидных противовоспалительных средств.

    Нелекарственные факторы

    Повышение активности глюкокортикоидов с возрастанием опасности развития нежелательных реакций отмечается при гипоальбуминемии, острых заболеваниях печени, гипотиреозе, повышении уровня эстрогенов.

    Снижение активности глюкокортикоидов наблюдается при гипертиреозе.

    ОБЩИЕ ПОКАЗАНИЯ К НАЗНАЧЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

    Существует три принципиально различных вида глюкокортикоидной терапии.

    Заместительная терапия

    Применение глюкокортикоидов при надпочечниковой недостаточности любой этиологии, когда используют физиологические дозы глюкокортикоидов. Для заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности глюкокортикоиды могут применяться в течение всей жизни. При этом кортизон или гидрокортизон вводятся с учетом циркадного ритма – 2/3 дозы утром и 1/3 вечером. Другие глюкокортикоиды принимают один раз в день утром.

    Супрессивная терапия

    Применение глюкокортикоидов при адреногенитальном синдроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ведет к подавлению секреции адренокортикотропного гормона и последующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона дается утром, а 2/3 дозы вечером. Другим вариантом является назначение глюкокортикоидов равными дозами 3 раза в день.

    Фармакодинамическая терапия

    Представляет собой наиболее частый вариант использования глюкокортикоидов, которые при этом также назначают в фармакологических дозах. Фармакодинамическая терапия подразделяется на системную и местную. При системной терапии следует учитывать два принципиальных положения:

    • глюкокортикоиды назначают в расчете на их противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрессивное, противошоковое и противорвотное действие;
    • при большинстве заболеваний глюкокортикоиды вызывают симптоматическое улучшение и не влияют на первопричину заболевания, то есть лечение глюкокортикоидными препаратами не является этиотропным.

    При проведении системной фармакодинамической терапии могут быть использованы различные пути введения и режимы дозирования глюкокортикоидов в зависимости от тяжести состояния больного (табл. 3).

    Таблица 3. Режимы дозирования глюкокортикоидов при системной фармакодинамической терапии (Applied Therapeutics, 1995) [8]

    Режим дозирования Показания Комментарий Эффективность Нежелательные реакции
    Внутрь, низкая доза
    ( 10 мг преднизолона),
    альтернирующая схема
    (через день)
    Заболевания легкой и средней тяжести; поддерживающая терапия Более редкое развитие нежелательных реакций (НР) меньшее подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы ++ +
    Умеренная/высокая доза один раз в день Контроль активности заболевания Хороший эффект при многих ревматических заболеваниях; меньше НР, чем при разделении на несколько приемов ++ ++
    Умеренная/высокая доза в несколько приемов Быстрый контроль активности заболевания Большой эффект, чем при однократном приеме эквивалентной дозы +++ +++
    «Мини-пульс»
    (100-200 мг преднизолона в течение 2-5 дней)
    Быстрый контроль активности тяжелого заболевания Более быстрый эффект; возможность последующего использования низкой поддерживающей дозы +++ ++
    Внутримышечно депо-глюкокортикоиды Ограниченное использование Временное улучшение состояния ++ ++
    Внутривенно пульс-терапия Неотложная терапия тяжелых, угрожающих жизни заболеваний Быстрый эффект; возможность последующего использования низкой поддерживающей дозы ++++ ++++

    ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

    Противопоказания для назначения глюкокортикоидов (табл. 4) являются только относительными и должны приниматься во внимание при планировании длительной терапии. В неотложных ситуациях глюкокортикоиды вводят без учета противопоказаний.

    Таблица 4. Относительные противопоказания к назначению глкокортикоидов.

    Источник

    Биохимические аспекты лечения гиперадренокортицизма у собак

    Гиперадренокортицизм (синдром Иценко — Кушинга ) подразделяется на болезнь Иценко — Кушинга и синдром Иценко — Кушинга.

    Болезнь Иценко — Кушинга (гипофиззависимый гиперкортизолизм) — заболевание, обусловленное первичным поражением подкорковых и стволовых образований (лимбическая зона мозга, гипоталамус) с последующим вовлечением гипофиза, коры надпочечников и развитием в конечном итоге гиперкортицизма.

    Синдром Иценко — Кушинга (глюкостерома, гипофизнезависимый гиперкортизолизм) — гормонально-активная опухоль коры надпочечников, исходящая в основном из ее пучковой зоны, избыточно выделяющая преимущественно глюкокортикоиды.

    При болезни Иценко — Кушинга имеется базофильная аденома гипофиза, продуцирующая АКТГ, что приводит к двусторонней диффузной гиперплазии коры надпочечников и повышенному образованию кортизола. При синдроме Иценко — Кушинга отмечается усиленная секреция кортизола, вызываемая чаще всего гиперплазией (80%), аденомой (15%) или раком (5%) коры надпочечников. За счет первичного усиления секреции кортизола выделение АКТГ подавляется по механизму обратной связи.
    Клинические симптомы одинаковы при болезни и синдроме Кушинга.

    Общая слабость; боли в костях и суставах; избыточная масса тела; ожирение с преимущественным отложением жира в области живота, груди, шеи; появление красно-фиолетовых полос растяжения на коже брюшной стенки; атрофия и снижение мышечной массы; выпадение шерсти в области спины, брюшной стенки, грудной клетки; гипертрофия левого желудочка, повышение АД; хронический гастрит с повышением секреции, реже — «стероидные язвы»; булимия и полидепсия.

    По степени тяжести болезнь или синдром Иценко — Кушинга может быть легкой, средней и тяжелой. При легкой форме симптомы заболевания выражены умеренно, остеопороз может отсутствовать.

    Средняя степень тяжести характеризуется выраженностью всех симптомов заболевания без осложнений. При тяжелой форме наряду с яркой клинической картиной заболевания имеются осложнения: прогрессирующая мышечная слабость, патологические переломы костей, сердечно-легочная недостаточность, гипертоническая почка.

    В зависимости от течения синдром или болезнь Иценко — Кушинга может быть прогрессирующей или торпидной. При прогрессирующем течении симптомы заболевания и осложнения нарастают быстро (в течение нескольких месяцев), при торпидном — в течение нескольких лет.

    Лабораторные данные также являются схожими при болезни и синдроме Кушинга.

    Общий анализ крови: увеличение содержания гемоглобина и эритроцитов, нейтрофильный лейкоцитоз, эозинопения, лимфоцито-пения. Биохимический анализ крови: повышение кортизола, печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, изменение белковых фракций.

    На рентгенограмме — остеопороз костей. При ультразвуковом сканировании — гепатомегалия, спленомегалия, иногда обнаруживаются увеличенные надпочечники.

    Диагноз ставят комплексно с учетом лабораторных данных, но наиболее показательным является содержание кортизола в сыворотке крови (11 — 113 нмоль/л) и щелочной фосфатазы в сыворотке крови (8 — 21 МЕ/л).

    Источник

    Глюкокортикоиды

    Глюкокортикоиды (ГК) обладают далеко идущими фармакологическими эффектами, которые могут значительно варьироваться в зависимости от дозировки и незначительно в зависимости от типа назначенных ГК (см. Фармакологические эффекты глюкокортикоидов).

    Фармакологические эффекты глюкокортикоидов:

    • Снижает выработку воспалительных медиаторов

    • Ослабление лейкоцитарного фагоцитоза, хемотаксиса и выработки антигенов

    • Выраженный катаболический эффект на метаболизм, мышечную массу и костный оборот

    • Изменение почечной экскреции калия, кальция и натрия

    • Индукция в сыворотку щелочной фосфатазы

    Преднизон, Преднизолон и Метилпреднизолон

    Преднизон представляет собой пролекарство Преднизолона. У кошек преднизолон, принятый внутрь, приводит к гораздо более высокой его концентрации в плазме крови, чем та же доза перорального преднизола. Это может быть следствие низкой биологической усвояемости преднизона у кошек или его вялотекущего преобразования в преднизолон. По этой причине, преднизолон является наиболее предпочтительным ГК для кошек. В то время как собаки могут одинаково преобразовывать и преднизон, и преднизолон. Метилпреднизолон является более эффективным, чем преднизолон при ингибировании in vitro пролиферации лимфоцитов у человека. Но эти данные не действительны для собак. В учебниках о животных сообщается, что метилпреднизолон, по сравнению с преднизолоном не имеет эффектов минералокортикоидов, но подтверждений этому нет. На самом деле, метилпреднизолон активирует минералкортикоиды, ответственные за почечные пути, по крайней мере, у грызунов.

    Дозировка Преднизола, Преднизолона и Метилпреднизолона

    Обычно используемые дозы ГК были экстраполированы из предыдущих исследований на людях и при поддержке клинического опыта на собаках и кошках (см. эмпирические рекомендации дозирования глюкокортикоидов). Для физиологической замены, рекомендуемая начальная доза составляет 0,2 мг/кг перорально раз в день. Время проявления не важно, по крайней мере, у кошек.

    Дозы, превышающие норму примерно в 3 раза, рекомендованы при стрессе (например, госпитализации или хирургическом вмешательстве) у животных, которые имеют эндогенный дефицит ГК. Это подтверждается исследованиями секреции кортизола у собак при экспериментальных условиях стресса. Для антивоспалительных эффектов рекомендуются пероральные дозы от 0.5 до 1.0 мг/кг в сутки для собак и 1,0-2,0 мг/кг в сутки для кошек; для иммуносупрессии предлагается 2,0 мг/кг в сутки или 50 мг/м2 для собак или до 4,0 мг/кг в сутки для кошек.

    Для крупных и гигантских пород собак, использование не более 50 мг/м2 (максимальная доза — 30-40 мг дважды в день) предлагается автором для снижения частоты серьезных побочных эффектов (например, атрофии мышц, вторичных инфекций). У страдающих ожирением кошек, дозу преднизолона следует назначать на основе оценки мышечной массы тела, так как концентрация в плазме преднизолона у тучных кошек повышается в два раза, в сравнении с той же дозировкой на кг у нормальных кошек.

    Преднизолон является предпочтительным глюкокортикоидом для кошек.

    Положительные и отрицательные эффекты

    Глюкокортикоиды обычно вызывают дозозависимую полиурию и полидипсию, мышечную атрофию и алопецию у собак. Кошки более устойчивы ко многим побочным эффектам ГК, возможно из-за меньшего количества и низкого сродства ГК рецепторов в печени и коже. Приобретенный сахарный диабет является основным осложнением хронического лечения с ГК у кошек, и он требует тщательного клинического наблюдения за полидипсией, потерей веса или глюкозурией. Преднизон, преднизолон и метилпреднизолон имеют эффекты минералокортикоидов, и дозы, от умеренных до высоких, следует избегать при гипертензии, сердечной недостаточности, асците, или гипокалиемии у пациентов. Кроме того, ацетат метилпреднизолона может приводить к острому расширению объема плазмы и даже к застойной сердечной недостаточности у кошек, хотя это можно скорее отнести к изменениям межклеточной жидкости, а не общему удержанию воды. ГК, как правило, вызывают в сыворотке крови активность щелочной фосфатазы (ЩФ) у собак, с подавлением аланинаминотрансферазы (АЛТ). Эти изменения не являются клинически действенными, если только не превышена активность АЛТ или ЩФ, или не присутствует гипербилирубинемия, что само по себе предполагает наличие заболевания.

    ЩФ не является легко индуцируемой ГК у кошек; небольшое увеличение ЩФ по сравнению с исходными показателями были зарегистрированы при даче кошке ацетата метилпреднизолона, но значения не выходили за пределы диапазона. Любое увеличение в сыворотке крови ЩФ за пределы референсного диапазона клинически значимо у кошек, независимо от того, присутствуют ли в их лечении ГК.

    Две недели лечения противовоспалительной дозировкой преднизолона подавляют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему (ГГН система). После одного месяца лечения, может потребоваться 2 недели для восстановления функций надпочечников. Из-за этого, пациент в идеале должен быть изолирован от хронических ГК не менее чем за 2-3 недели до плановой анестезии или хирургического вмешательства, если это возможно; однако, если возможны негативные последствия прекращения лечения, то следует рассматривать отдельно каждого пациента.

    Дексаметазон примерно от 5 до 10 раз более мощный, чем преднизон, при длительности действия приблизительно от 32 до 48 часов. Дексаметазон не обладает минералкортикоидной активностью из-за замещенного метильного кольца и не содействует задерживанию соли и воды.

    Показания и дозирование

    Дексаметазон более предпочтительный ГК для пациентов с артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью, гипоальбуминемией, отеками или асцитом. На основе повышения потенции дексаметазона, его дозировки могут быть определены эмпирически путем вычисления основных доз преднизона и деления на 7 или 8, для получения эквивалентной дозы дексаметазона.

    Дексаметазон также доступен в инъекционной форме, что является полезным для введения ГК в обход тяжелой мальабсорбции при лечении энтеропатии с потерей белка или лимфангиэктазии.

    Положительные и отрицательные эффекты

    Дексаметазон (0,55 мг/кг перорально в сутки) более диабетогенен для здоровых кошек, чем преднизолон с восьмикратной дозировкой (4,4 мг/кг перорально в день). Это говорит о том, что дексаметазон не менее чем в 8 раз действеннее преднизолона для кошек.

    Дексаметазон не подходит для альтернативной одноразовой терапии из-за его длительного срока действия. При хронических сужающихся курсах, дексаметазон может быть заменен на преднизон или преднизолон при достижении более низких доз (например, эквивалентно 0,5 до 1,0 мг/кг перорально преднизолона в день) или на одноразовую альтернативную терапию.

    Будесонид является пероральным ГК с высокой начальной дозировкой для людей. У собак, будесонид, с малой вероятностью, приведет к увеличению активности печеночных ферментов или вызовет стресс-лейкограмму.

    Показания и Дозирование

    Будесонид является альтернативой преднизона или преднизолона для лечения воспалительных заболеваний кишечника и, возможно, воспалительных заболеваний печени. Это доказывает его сконцентрированность на местных эффектах; это делает его привлекательной альтернативой при терапии воспалительных заболеваний кишечника, с эквивалентной эффективностью в сравнении с преднизолоном для собак.

    У собак, будесонид с меньшей вероятностью приведет к увеличению активности печеночных ферментов или вызовет стресс -лейкограмму. Хотя опубликованная эмпирическая однократная доза равна 3 мг/м2 в сутки, она может вызвать выраженную полиурию/полидипсию и затрудненность при дыхании у некоторых собак и может полностью подавить ГГН систему. Снижение начальной дозы (например, 1-2 мг/м2 или 1-2 мкг/30 кг [собаки]; 0.5-0.75 мг [кошки]) может лучше перенестись и может достичь клинического эффекта.

    Эффективность триамцинолона относительно преднизолона имеет широкий разброс, от 10:1 до 1:1; однако, в исследованиях на кошек с зудящими кожными заболеваний, триамцинолон при одной седьмой дозе метилпреднизолона (0,18 мг/кг/сут перорально) показал сопоставимую эффективность (1.41 мг/ кг/сут перорально), это предполагает, что триамцинолон может быть в 7 раз более мощным, чем метилпреднизолон для кошек. Данное исследование также показало меньшую частоту развития полидипсии у кошек, которые лечатся триамцинолоном по сравнению с метилпреднизолоном, хотя количество кошек в исследование было небольшим. Этот вывод согласуется с пониманием того, что триамцинолон, как и дексаметазон, имеет кольцо замещения и убирает минералкортикоидную активность.

    Потенцию и эффективность перорального триамцинолона не сравнить с дексаметазоном или преднизолоном у собак. Триамцинолон чаще используется для длительного применения в форме инъекций (препарат «Vetalog», bi-vetmedica.com) у собак.

    Инъекции Длительного Действия

    Инъекции ГК длительного действия обеспечивают замедленное высвобождение путем медленного растворения ацетонида и ацетата препаратов. Эти ГК удобны для больных, которым трудно давать препараты внутрь, но при длительном использовании они могут привести к подавлению ГГН системы и функциональной недостаточности коры надпочечников при стрессовых ситуациях. Например, действие триамцинолона ацетонида («Vetalog», bi-vetmedica.com) длится недели, и одна инъекция может подавлять функцию надпочечников у собак до 4 недель.

    Как пероральные ГК, эти инъекции ГК могут привести к изнурительным побочным эффектам, которые являются более сложными из-за длительной продолжительности действия.

    Как триамцинолон ацетонид, так и метилпреднизолона ацетат (Депомедрол, henryschein.com) могут вызвать застойную сердечную недостаточность у чувствительных кошек. Это объясняется увеличением объема плазмы до 40% у кошек в течение первой недели после введения ГК. Это является вторичным по отношению к осмотическим сдвигам между клеточными и плазменными составляющими.

    Эти пролонгированные ГК следует избегать в назначении пациентам с сердечной недостаточностью и должны быть использованы только с образованными клиентами и при проведении тщательного клинического мониторинга пациентов с сердечными шумами.

    Аналогично, метилпреднизолона ацетат повышает уровень глюкозы в крови у кошек и может вызвать сахарный диабет. У любой кошки при лечении с ГК — особенно с учетом пролонгированного действия препаратов — следует тщательно следить за полидипсией, потерей веса, глюкозурией, или повышением концентрации фруктозамина в сыворотке крови.

    Бактериурия без клинических признаков развивается примерно у 20-40% собак при хроническом лечении с ГК; самки более подвержены, чем самцы. Бактериурию видно даже после одноразовой терапии, и мониторинг только осадка мочи является ненадежным, потому что половина положительных культур отсутствует при пиурии у собак, лечившихся с применением ГК. Однако, очевидно, что люди не поддерживают лечение бессимптомной бактериурии, даже у пациентов с иммунодефицитом. Поэтому, периодические посевы мочи, вероятно, не указываются в лечении у собак и кошек с ГК, если не выявлено признаков патологии мочевыводящей системы.

    Источник